神经免疫稳态在中枢神经系统发育与功能维持中起着至关重要的作用。小胶质细胞（microglia）是脑内固有的免疫细胞，除了吞噬外来异物，也能够直接调控突触活动，参与到神经系统的信息加工过程中。近年的系列研究证实，小胶质细胞的异常激活在精神疾病（如抑郁症、药物成瘾）和神经疾病（如老年痴呆）的发生、发展中起着重要作用。利用药物、基因操纵等手段调控小胶质细胞活化，可以有效缓解多种神经精神疾病症状。

  2018年，复旦大学彭勃教授团队与我院袁逖飞教授、饶艳霞博士合作，发现小胶质细胞是脑内增殖最快的细胞类型，在基本完全清除后可以迅速再殖并恢复正常功能 (Huang et al., 2018, Nature Neuroscience)；2020年，该合作团队再次提出三种不同策略，实现不同尺度的脑内小胶质细胞移植与替换(Xu et al., 2020, CellReports)。这些发现为脑疾病的治疗提出了全新的思路：能否通过小胶质细胞作为细胞载体，对脑功能实施操纵以干预神经精神疾病？在此过程中，一个迫切需要回答的问题是细胞载体功能的稳定性。

近年来，国内外均有研究者提出，病毒工具表达NeuroD1等分子可将星型胶质细胞、小胶质细胞等诱导形成神经元。然后，对胶质细胞进行转分化的可行性以及功能性存在争议。

2021年12月，上海市精神卫生中心、复旦大学脑科学转化研究院、复旦大学附属华山医院的研究人员展开联合攻关，在神经科学领域顶级期刊Neuron上发表了题为NeuroD1 induces microglial apoptosis and cannot inducemicroglia-to-neuron cross-lineage reprogramming的文章。运用活细胞成像，谱系追踪以及药理学方法，严谨地证明NeuroD1不具备将小胶质细胞转分化为神经元的能力，从而支撑了课题组前述提出的基于小胶质细胞功能操纵的脑疾病干预研究体系。

该研究对领域内现有的种种质疑做出严谨的求证，并为胶质细胞重编程研究提出三个基本原则：（1）通过严谨和明确的谱系追踪，设置合理设计的对照组证明，并排除存在病毒泄漏的可能性；（2）通过明确的活体/活细胞成像证据，观察到胶质细胞转分化的递进转变过程；（3）通过操纵相关类型的胶质细胞，那么该因子所介导的细胞类型转分化将不会发生。本研究的研究成果为精准操纵小胶质细胞以干预神经精神疾病提供了重要的实验证据和理论支持。

上海市精神卫生中心/上海市重性精神病重点实验室的饶艳霞博士与复旦大学彭勃教授、华山医院毛颖教授、上海市精神卫生中心/上海市重性精神病重点实验室的袁逖飞教授共同完成了本研究。我院为该研究的的第一完成单位，本项目受到国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委优秀学术带头人、上海市基础研究学术特区、上海市“超级博士后”等项目的支持。

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