方贻儒团队发表Neuroscience Bulletin 2021第8期封面文章│下丘脑-垂体-末端器官轴激素功能在抑郁症性别偏倚中的重要意义

Neuroscience Bulletin在2021年第8期以封面文章发表了来自上海市精神卫生中心方贻儒教授研究团队题为“Hypothalamic-Pituitary-End-Organ Axes: Hormone Function in Female Patients with Major Depressive Disorder”的综述文章。

本文首先梳理出了产生RD的证据，分别为：（1）按照月为单位的周期性抑郁；（2）青春期开始出现的经前期症状；（3）非妊娠期心境良好个体的产后抑郁；（4）已育妇女的抑郁症状具有周期性特征；（5）周期性的持续心境改善；（6）多年的复发性抑郁不伴有躁狂发作；（7）共同存在周期性躯体化PMS，诸如乳腺疼痛、腹胀、头痛等；（8）口服避孕药与情感症状有关；（9）更年期抑郁症。

研究证实，下丘脑-垂体-终末腺体反馈环路与疾病的发生有关，通过作用于神经内分泌系统和神经免疫系统而影响抑郁症的发生发展。经典的反馈环路包括下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴。据统计，女性罹患甲状腺功能减退症的概率大约是男性的4倍，而该病与抑郁症呈现强相关性。女性抑郁症患者的神经内分泌和神经免疫炎症改变在这三个轴中可分别体现在甲状腺激素、糖皮质激素和生殖类固醇水平随着月经周期出现周期性波动，可能分别导致三碘甲腺原氨酸转化障碍、糖皮质激素受体抵抗和性激素分泌障碍。本文就HPT、HPA、HPG这3个轴在女性抑郁症患者中的独立作用和交互功能进行了分析归纳。

通常，研究人员在评估各类激素的生物学作用时，往往忽略了胆固醇、胆汁酸、胆汁醇、类固醇激素等具有相似的分子结构。其中，胆固醇作为原料，虽然在肾上腺球状带、束状带、网状带会被加工成不同的生物学产物，然而这些产物之间却并非完全具有特异性。譬如，醛固酮拮抗剂安体舒通（Antisterone）就可以导致雌、孕激素失衡，引起男性乳房发育。本文针对这种激素间的异同作用提出了思考。如果单独考虑HPG轴中雌、孕激素的作用，可以通过单一激素的使用进行观察。如，雌激素替代治疗对更年期抑郁症无效，并且雌激素受体(ER)拮抗剂雷洛昔芬（Raloxifene）不引起任何抑郁的不良反应，提示雌激素不单独与抑郁情绪关联。作为被美国FDA批准的首个治疗产后抑郁的药物四氢孕酮（Allopregnanolone），通过调节GABA_A功能，可以纠正产后GABA_A受体的失调，重新平衡GABA_A和NMDA受体活性，从而起到抗抑郁效果。这种单一性激素作用的结果提示，雌激素需孕激素的协调作用对情绪产生周期性影响。同样，如果单独考虑HPA轴的作用，则可以通过库欣病（Cushing disease）、阿狄森氏病（Addison's disease）的典型情感症状进行观察，也可以通过皮质醇合成抑制剂酮康唑（Ketoconazole）改善抑郁症的预后进行观察。米非司酮是孕激素受体（PR）和糖皮质激素受体拮抗（GR）的双重拮抗剂，在考虑HPA轴和 HPG轴的相互影响时, 可以通过米非司酮（Mifepristone）进行观察。研究表明，双重拮抗剂米非司酮可治疗伴有精神病性症状的抑郁症。

综上所述，这些激素可能对于非特异性受体产生不同的生物学效应，并且其影响可能比以前认为的更为密切。充分考虑这些激素的影响效应，可以更好地解释女性神经内分泌疾病的高患病率。